每經(jīng)記者｜陳星    每經(jīng)編輯｜陳俊杰    

青青（化名）坐在湖南省腫瘤醫(yī)院的診室里等待檢查結(jié)果。此時(shí)距離她入組三陰性乳腺癌的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)一年有余，她的語氣里帶著一種劫后余生的慶幸：“醫(yī)生說，我是療效最好的受試者之一?！?/p>

三年前，當(dāng)“三陰性乳腺癌”這六個(gè)字從天而降時(shí)，她的世界曾經(jīng)轟然坍塌。

湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科主任歐陽取長告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，三陰性乳腺癌曾被稱為乳腺癌中最“熟悉”又最“陌生”的影子——每個(gè)醫(yī)生都知道它兇險(xiǎn)，但很長一段時(shí)間里化療是唯一的治療選擇，除此之外，醫(yī)生幾乎束手無策。

更棘手的是，這類腫瘤異質(zhì)性極強(qiáng)，“千人千面”“留給治療的時(shí)間窗口很短”。然而，隨著ADC藥物（抗體藥物偶聯(lián)物）特別是雙抗ADC的登場，三陰性乳腺癌的治療版圖正在被重新繪制。從化療的“死循環(huán)”到精準(zhǔn)打擊的“生物導(dǎo)彈”，從后線到一線，從“最熟悉的陌生人”到可慢病化的長期管理——這場變革的深度與速度遠(yuǎn)超想象。

 “天塌了”：化療的“死循環(huán)”與免疫治療的有限突圍

2022年年底，青青無意間摸到自己胸口有一個(gè)不痛不癢的腫塊。她趕緊去醫(yī)院做了檢查，醫(yī)生的話簡短而急促：“情況不好，要盡快手術(shù)?！?/p>

她沒有完全相信，但復(fù)查后的結(jié)論也一樣。正月初七，她上了手術(shù)臺。術(shù)后，醫(yī)生委婉地告訴她：“分型不好?！?/p>

后來她才慢慢明白“分型不好”意味著什么。青青患的是三陰性乳腺癌，即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性。這意味著這種類型的乳腺癌沒有針對激素受體的內(nèi)分泌治療和針對HER2的靶向治療。

湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科主任歐陽取長向記者系統(tǒng)剖析了三陰性乳腺癌的治療困境?！暗谝粋€(gè)難點(diǎn)是靶點(diǎn)的缺失，既往治療以化療為主，缺乏有效的靶向治療手段?！钡值膯栴}在于，三陰性乳腺癌并非單一疾病，而是一個(gè)高度異質(zhì)性的分型?！安煌颊叩哪[瘤生物學(xué)行為、基因特征、侵犯模式差異巨大。有的對化療敏感，有的存在原發(fā)性耐藥；有的進(jìn)展相對溫和，但更多的是高侵襲性，進(jìn)展迅猛，容易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移甚至腦轉(zhuǎn)移，留給治療的時(shí)間窗口很短。”

湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科主任、主任醫(yī)師歐陽取長 受訪者供圖

青青經(jīng)歷的就是這樣的困境。術(shù)后，她開始了漫長而煎熬的化療：多柔比星、紫杉醇、卡培他濱??能用的藥幾乎用了個(gè)遍。起初病灶縮小，但很快耐藥、進(jìn)展。2024年，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到了手臂，她的手臂開始抬不起來，疼痛加劇，要靠止痛藥才能撐過去?！皳Q一個(gè)藥，耐藥了，再換一個(gè)藥，又沒用了?！鼻嗲嗷貞?。每一次換藥，都像抓住一根救命稻草，但稻草總是很快斷掉。

歐陽取長指出，在ADC藥物出現(xiàn)之前，三陰性乳腺癌的后線治療就是“化療—耐藥—換化療藥物”的循環(huán)?！耙粋€(gè)化療藥物進(jìn)展后換用另一個(gè)，無疾病進(jìn)展時(shí)間常常只有一兩個(gè)月，有時(shí)剛做完療效評估時(shí)就已經(jīng)進(jìn)展?；颊吣褪苄栽絹碓讲睿煹母弊饔迷絹碓酱?，晚期患者的生存期很短——實(shí)話實(shí)說，很短?！?/p>

近年來，免疫治療為部分患者帶來了新希望。歐陽取長介紹，目前三陰性乳腺癌一線治療已進(jìn)入“免疫聯(lián)合治療”時(shí)代，尤其在PD-L1陽性人群中，化療聯(lián)合免疫或ADC聯(lián)合免疫，效果優(yōu)于單純化療。但關(guān)鍵問題在于，PD-L1陽性的人群比例并不高?！芭R床上PD-L1陽性的患者大概只占20%到30%，超過60%甚至70%的患者屬于PD-L1陰性。”對于這部分人群，治療仍主要依賴傳統(tǒng)化療，客觀緩解率和無疾病進(jìn)展時(shí)間均不理想。而即便是免疫治療有效的患者，也面臨原發(fā)或繼發(fā)耐藥的問題——腫瘤微環(huán)境的免疫抑制、抗原呈遞機(jī)制缺陷、T細(xì)胞耗竭等，使得免疫治療在三陰性乳腺癌中的整體獲益仍然有限。

到2024年下半年，青青已經(jīng)輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，用遍了可及的化療藥物。“我不想再換藥了?！彼貞洰?dāng)時(shí)醫(yī)生建議她換另一種化療藥時(shí)的心情。那不是理性的權(quán)衡，而是一個(gè)被疾病反復(fù)擊倒的人，對“循環(huán)”的絕望。

雙抗ADC打破化療“死循環(huán)”的生物導(dǎo)彈革命

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2024年10月。青青到湖南省腫瘤醫(yī)院尋找一線希望，乳腺內(nèi)科主任醫(yī)師李晶告訴她一個(gè)選擇：參加百利天恒一款雙抗ADC藥物——iza-bren（BL-B01D1）的臨床試驗(yàn)。

她猶豫了。“我害怕，怕把我們當(dāng)小白鼠。”這是很多患者面對臨床試驗(yàn)的真實(shí)心理。但彼時(shí)，她已經(jīng)無路可走。

ADC常被形象地比喻為“生物導(dǎo)彈”，相比傳統(tǒng)化療“好壞通殺”的模式，ADC的靶向性更高、腫瘤殺傷效力更強(qiáng)。

“正是由于化療療效的有限，ADC藥物快速進(jìn)入了臨床?！睔W陽取長表示，“目前，ADC在三陰性乳腺癌中的治療地位，已經(jīng)從后線逐步前移。未來將步入ADC主導(dǎo)的精準(zhǔn)靶向全新階段——ADC單藥，甚至ADC聯(lián)合免疫、聯(lián)合抗血管生成、聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物等”。

從臨床數(shù)據(jù)來看，Trop-2 ADC已在≥三線治療中確立了優(yōu)于化療的地位。但歐陽取長同時(shí)指出，單靶點(diǎn)ADC仍存在局限性，三陰性乳腺癌的異質(zhì)性決定了任何單一靶點(diǎn)都無法覆蓋全部腫瘤細(xì)胞。

青青使用的這款藥物在機(jī)制上邁出了關(guān)鍵一步，它是一款雙特異性抗體ADC，同時(shí)靶向EGFR和HER3。EGFR在三陰性乳腺癌中的表達(dá)率高達(dá)50%~70%，與腫瘤增殖、侵襲和不良預(yù)后密切相關(guān)；當(dāng)EGFR通路受到抑制時(shí)，HER3會作為代償通路被激活，且HER3過表達(dá)同樣與耐藥相關(guān)。

“傳統(tǒng)單靶點(diǎn)ADC只能殺傷表達(dá)該靶點(diǎn)的細(xì)胞，不表達(dá)的腫瘤細(xì)胞就會被‘漏掉’，導(dǎo)致療效打折甚至耐藥?！睔W陽取長告訴記者，雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)不僅僅是靶點(diǎn)的簡單疊加，當(dāng)藥物同時(shí)結(jié)合兩個(gè)靶點(diǎn)時(shí)，會產(chǎn)生更強(qiáng)的交聯(lián)效應(yīng)，更牢固地鎖定癌細(xì)胞，加速藥物的內(nèi)吞，讓更多毒性藥物被精準(zhǔn)投入癌細(xì)胞內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的殺傷效果。

此外，EGFR和HER3同屬表皮生長因子受體家族，存在信號通路的交叉代償。雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)上可以同時(shí)阻斷兩條通路，克服單靶點(diǎn)治療帶來的耐藥問題。

臨床突破：首個(gè)在≥二線三陰性乳腺癌領(lǐng)域達(dá)到PFS和OS雙陽性結(jié)果的藥物

青青入組的過程并不容易。從檢查到確認(rèn)符合條件、正式用藥，等待了將近一個(gè)月。那一個(gè)月里，她的疼痛已經(jīng)到了需要頻繁吃止痛藥的程度。她反復(fù)催促醫(yī)生：“能不能快點(diǎn)用藥？”

最終她成功通過了研究初篩，正式用上了試驗(yàn)組的藥物（iza-bren，BL-B01D1）。變化來得比她預(yù)想的快——“不久，疼痛開始減輕，一個(gè)多月后復(fù)查，病灶明顯縮小，如今病灶已經(jīng)‘沒有了’。”（注：此為采訪中受試者的描述，對于此信息的披露已經(jīng)獲得受試者的知情同意。）

作為這項(xiàng)臨床研究分中心PI（研究者），歐陽取長表示，該研究在期中分析時(shí)已達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的雙終點(diǎn)。（注：所發(fā)布信息可能包含研究者前瞻性表述，研究相關(guān)信息以最終研究數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。）在腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)中，PFS反映了藥物控制疾病進(jìn)展的能力，而OS是金標(biāo)準(zhǔn)，直接反映患者活得更長。

他同時(shí)指出，從后線推進(jìn)到一線是ADC藥物的必然趨勢，有三個(gè)關(guān)鍵問題：首先，好藥應(yīng)用在前線，但我們?nèi)孕杼剿鰽DC治療進(jìn)展后的耐藥機(jī)制是什么？其次，藥物的可及性和可負(fù)擔(dān)性。再好的藥物，如果患者用不上、用不起，就無法轉(zhuǎn)化為真正的臨床獲益。最后，基于生物標(biāo)志物的探索——哪些患者能從雙抗ADC中獲益最大？

安全性是另一個(gè)必須直面的問題。歐陽取長指出，雙抗ADC的不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性為主，可預(yù)期、可管理，臨床處理經(jīng)驗(yàn)豐富。而與靶點(diǎn)抑制相關(guān)的不良反應(yīng)，如皮疹、腹瀉、口腔炎等發(fā)生率較低，有效保證了患者的依從性。

“一個(gè)藥物如果療效好，不良反應(yīng)能得到很好的平衡和管理，能切切實(shí)實(shí)給患者帶來生存獲益，這就是我們追求的目標(biāo)。”他說，“關(guān)鍵在于及時(shí)觀察、及時(shí)處理不良反應(yīng)，保證治療依從性”。

治愈之路還有多遠(yuǎn)：讓早期三陰性乳腺癌治愈，晚期患者高質(zhì)量延長生存

但歐陽取長清醒地指出，距離“治愈”三陰性乳腺癌，仍有漫長的路要走。

首先是精準(zhǔn)分型的臨床落地。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團(tuán)隊(duì)提出的“復(fù)旦分型”，將三陰性乳腺癌劃分為四個(gè)亞型：基底樣免疫抑制型（BLIS）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）和間質(zhì)樣型（MES）。這一分型為靶向治療提供了重要框架。歐陽取長認(rèn)為，復(fù)旦分型與ADC藥物可以形成深度協(xié)同?！搬槍Σ煌瑏喰?，采取不同的精準(zhǔn)治療策略。比如LAR型可能對AR拮抗劑敏感，BLIS型可能對PARP抑制劑有響應(yīng)。ADC藥物同樣可以基于分型進(jìn)行匹配——不同靶點(diǎn)、不同載藥的ADC，對不同亞型的殺傷效率可能不同。”

目前，這些分型的檢測尚未普及，且基于分型的前瞻性臨床試驗(yàn)仍偏少。

其次是ADC耐藥的機(jī)制探索與應(yīng)對策略。歐陽取長坦言，ADC的耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，針對不同耐藥機(jī)制，需要采取不同策略，同一靶點(diǎn)更換不同載藥的ADC、使用雙靶點(diǎn)ADC、ADC聯(lián)合抗血管生成或免疫治療等，都是臨床急需解答的問題。

對于早期三陰性乳腺癌，ADC有望在新輔助治療中超越化療，進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高治愈率。

對于晚期患者，高效的ADC將從后線推進(jìn)到一線?！跋Ｍ砥谌幮匀橄侔┑目偵嫫?，從過去的不到2年，延長到3年、乃至5年，甚至更長?！睔W陽取長說。

“讓早期三陰性乳腺癌治愈目標(biāo)清晰可見，讓晚期患者從延長生存轉(zhuǎn)向既延長生存又獲得高質(zhì)量生存。將晚期三陰性乳腺癌變成一個(gè)慢性病，這是我們所有臨床醫(yī)生、科研工作者共同追求的目標(biāo)?！睔W陽取長說。

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